Болезнь Фабри - симптомы, диагностика, лечение

Болезнь Фабри (диффузная ангиокератома) - наследственное, связанное с Х-хромосомой заболевание гликосфинголипидного метаболизма. Дефицит специфической а-гликозидами А ведет к накоплению церамидтригексозида во многих органах, чаще всего в стенках сосудов, почках и нервах. Кожные проявления, которые впервые описал Фабри в 1989 г., проявляются многочисленными ангиокератомами, находящихся преимущественно на мошонке, спине, бедрах и ягодицах. Болезнь встречается в одном случае на 40 тыс.

Этиология патогенез болезни Фабри

Заболевание связано с Х-хромосомой и обычно полностью проявляется у гомозиготных мужчин. Вместе с тем ранняя инактивация одной из Х-хромосом у гетерозиготных женщин приводит к гетерогенной популяции женщин, часть таких женщин имеет патологические гены. Поэтому проявления болезни у женщин более вариабельны: в некоторых из них наблюдается легкое атипичное непрогрессирующее течение заболевания, в то время как у других оно по степени тяжести напоминает клиническую картину гомозиготных мужчин.

Биохимические нарушения в случае этого заболевания, очевидно, представляют собой генетическую ошибку при синтезе активной и специфической а-галактозидазы А. Этот фермент необходим для катаболизма гликосфинголипида церамидтригексозида. Церамидтригексозид накапливается во многих органах, включая стенки сосудов, нервы и почки. Активность а-галактозидазы А уменьшается в сыворотке, моче, лейкоцитах, корнях волосяных фолликулов и в амниотической жидкости. Последнее делает антенатальный диагноз с помощью амниоцентеза. Уровень а-галактозидазы А самый низкий в гомозиготных мужчин (менее 10% нормы) и очень разный - у женщин. Уровень церамидтригексозида повышается в плазме и моче только у тяжело больных гомозиготных мужчин. Не исключено, что у некоторых больных присутствуют ингибиторы а-галактозидазы А.

Морфология заболевания

Наиболее характерной находкой в почках при световой микроскопии является пенистые клетки. В большинстве это вакуолизированные перегруженные липидами эпителиальные клетки (подоцитов) клубочка. Наряду с последними в аналогичный процесс при болезни Фабри могут вовлекаться эндотелиальные клетки клубочка, межканальцевых капилляров и крупных сосудов, клетки капсулы почечного клубочка и дистальных канальцев.

Иммунофлюоресцентное исследование дает отрицательные результаты или проявляет неспецифические отложения иммуноглобулинов в склерозированных клубочках. При электронной микроскопии видно, что подоциты содержат многочисленные плотные осмиефильные круглые или овальные расслоенные тельца. Эти тельца, называемые "миелиновые фигуры", или "зеброподобные тельца", является скоплением запасов церамидтригексозида. Подобные депозиты могут также наблюдаться в эндотелиальных клетках клубочков и клетках дистальных канальцев, эндотелии и непосмугованих мышцах внепочечных сосудов, а также в миокарде и нервной ткани.

Симптомы болезни Фабри

Клиническая симптоматика болезни Фабри складывается из внепочечных и почечных проявлений. Из внепочечных симптомов значительными являются поражения кожи. Они включают появление пурпурно-красных или темно-красных папул, находящихся преимущественно между пупком и коленями, захватывая кожу живота, мошонку, ягодицы, верхнюю часть бедер и пупок. Часто их наблюдают на слизистой рта. Папулы является ангиокератомами. Кожные проявления, особенно у гомозигот, развиваются в детстве, но у женщин их может не быть.

К внепочечных симптомам относятся также поражения периферической нервной системы. Они классически проявляются жгучей болью в дистальных отделах конечностей (акропарестезии). Акропарестезии появляются в возрасте 7 - 10 лет, они разные по степени тяжести и обычно иx интенсивность уменьшается с появлением почечных симптомов. Вследствие поражения вегетативной нервной системы у больных может наблюдаться гипогидроз и ортостатическая гипотония.

Наряду с поражением нервной системы у больных часто (особенно у женщин) находят помутнение роговицы, а также извилистость конъюнктивальный и ретинальных сосудов и катаракту. Патологические изменения внутренних органов обычно происходят в форме поражения сосудов с развитием ишемии. Вследствие этих процессов могут наблюдаться поражения коронарных сосудов с развитием стенокардии и (или) инфаркта миокарда, а также церебральных сосудов, что клинически проявляется эпизодическим обострением ишемии или инсультами. У некоторых больных появляется периорбитальная одутловатость и отек конечностей, даже без поражения сердца и почек.

Первичные клинические симптомы поражения почек минимальные и проявляются умеренной протеинурией, иногда сочетается с эритроцитурией. HC довольно нетипичный для этого заболевания. Изредка у больных могут развиваться тяжелые нарушения функции канальцев: нефрогенный несахарный диабет и дистальный почечный канальцевый ацидоз. АД обычно невысокое.

Поражение почек редко обнаруживаются в 20-летнем возрасте. Заболевание медленно прогрессирует, и конечная стадия почечной недостаточности обычно развивается до 40 лет, хотя известны случаи доживания больных до 60-летнего возраста. При обследовании осадка мочи в световом и электронном микроскопах можно заметить пенистые эпителиальные клетки и "зеброподобные тельца", а в поляризационном микроскопе - перегруженные гликолипидами макрофаги в виде мальтийских крестов.

Диагностика и лечение болезни Фабри

Болезнь Фабри следует подозревать у тех мужчин и женщин, у которых в юношеском возрасте наблюдается умеренная (до 3 г в сутки) протеинурия и почечная недостаточность. Для подтверждения диагноза нужно целенаправленно искать ангиокератомы на коже и слизистых оболочках, извилистость конъюнктивальный и ретинальных сосудов, выяснить, нет ли и не было раньше акропарестезии. Диагноз подтверждается снижением уровня а-галактозидазы А в моче или сыворотке крови и повышением концентрации церамидтригексозида в сыворотке крови. Следует провести исследование мочевого осадка в поляризационном и электронном микроскопе. Подтверждением диагноза будет наличие в моче пенистых, "зеброподобных клеток" или "мальтийских крестов".

Должна проводиться дифференциальная диагностика с заболеваниями, которые могут сопровождаться умеренной протеинурией и почечной недостаточностью в сочетании с акропарестезиями и помутнением роговицы. К таким заболеваниям относятся амилоидоз, цистиноз взрослых, врожденный сифилис, тяжелая гиперлипидемия вследствие дефицита лецитинхолестеринацетилтрансферазы.

Прогноз. Лечение. При условии вовлечения в процесс почек заболевание приобретает признаки неуклонно прогрессирующего характера. На момент развития почечной недостаточности проявления со стороны нервной системы минимальны или отсутствуют. С помощью хронического гемодиализа можно контролировать развитие азотемии и облегчить ряд симптомов, связанных с отложением гликосфинголипидов. Однако это не облегчает боли в конечностях и не останавливает прогрессирование поражения почек. Поэтому терапией выбора остается трансплантация почки, которая в определенной степени обеспечивает поступление в кровь нормальной а-гликозидазы А, что способствует клиническому облегчению внепочечных проявлений болезни Фабри. Основными причинами смерти, кроме ХПН, бывают последствия поражения коронарных и мозговых сосудов.

Еще в этом разделе: